Kroonisissa tulehdussairauksissa, kuten nivelreumassa, astmassa, keuhkoahtaumataudissa ja psoriaasiksessa on tyypillistä liian voimakas ja pitkittynyt tulehdusvaste, joka voi johtaa kudoksen heikentyneeseen toimintaan ja vaurioihin, aiheuttaa kipua, heikentää toimintakykyä ja lisätä riskiä sairastua liitännäissairauksiin. Tulehtuneessa kudoksessa on monia tulehdussoluja mm. makrofageja, granulosyyttejä ja lymfosyytteja. Nämä solut tuottavat yhdessä epiteeli- ja kudossolujen kanssa tulehdustekijöitä, kuten sytokiinejä (esim. TNF, IL-1, IL-6, IL-17, RANKL), kemokiineja (esim. MCP-1, IL-8), muita tulehduksen välittäjäaineita (esim. prostaglandiinit, typpioksidi) ja kasvutekijöitä (esim. GM-CSF), jotka ylläpitävät ja voimistavat tulehdusta. Monet tulehdusta rauhoittavat lääkeaineet estävät sytokiinien tuottoa. Myös tiettyjä sytokiineja tai niiden reseptoreja estävien vasta-aineiden (esim. anti-TNF, anti-IL-6) teho on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja nykyään niitä käytetään kroonisten tulehdussairauksien hoidossa.

Mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit (MAP-kinaasit) ovat signalointiproteiineja, jotka säätelevät solun monia fysiologisia toimintoja, kuten jakautumista, erilaistumista, liikkumista, stressivastetta ja apoptoosia. Kolme tärkeintä MAP- kinaasiryhmää ovat p38 MAP-kinaasi, JNK (engl. c-Jun N-terminal kinase) ja ERK (engl. extracellular signal-regulated kinase). MAP-kinaasit aktivoituvat, kun niiden treoniini- ja tyrosiinitähteet fosforyloituvat. Tämä johtaa MAP-kinaasien kohteena olevien transkriptiotekijöiden ja muiden solujen toimintaa säätelevien proteiinien aktivoitumiseen. Erityisesti p38 MAP-kinaasi ja JNK osallistuvat soluissa tulehduksen ja immuunivasteen säätelyyn. Ne säätelevät tulehdussytokiinien ja muiden välittäjäaineiden, kuten prostaglandiinien ja typpioksidin, tuottoa tulehduksen aikana. Ne lisäävät myös Th1-tyyppistä immuunivastetta.

MAP-kinaasifosfataasit (MPK:t) ovat spesifisiä fosfataaseja, jotka defosforyloivat kohdeproteiiniensa tyrosiini- ja treoniinitähteitä. Niitä tunnetaan tällä hetkellä 11 ja ne ovat tärkeitä MAP-kinaasien aktiivisuutta sääteleviä tekijöitä. Tulehdusreaktion kannalta MKP-1 on osoittautunut erityisen kiinnostavaksi proteiiniksi. Se on tumafosfataasi, joka säätelee erityisesti p38 MAP-kinaasin, ja joissakin soluissa myös JNK:n, aktiivisuutta. MKP-1 vaimentaa tulehdustekijöiden tuottoa ja heikentää akuuttia tulehdusvastetta rajoittamalla p38 MAP-kinaasin aktivaatiota. MKP-1:n on osoitettu välittävän ainakin osan glukokortikoidien, reuman hoidossa käytettävien kultayhdisteiden ja fosfodiesteraasi 4:n (PDE4:n) estäjien tulehdusta rauhoittavista vaikutuksista.

β2-agonistit ja glukokortikoidit ovat astman ja keuhkoahtaumataudin lääkehoidon kulmakivi. Glukokortikoidit rauhoittavat tulehdusta vaimentamalla tulehdusgeenien ilmentymistä. β2-agonisteja käytetään keuhkoputkia laajentavina lääkkeinä, mutta niillä näyttää olevan myös tulehdusta lievittäviä vaikutuksia. PDE4:n estäjiä käytetään tulehdusta rauhoittavina lääkkeinä keuhkoahtaumataudin ja (nivel)psoriaasin hoidossa. β2-agonistit ja PDE4:n estäjät lisäävät syklisen AMP:n pitoisuutta soluissa eri mekanismeilla. Muiden vaikutustensa ohella syklinen AMP säätelee geenien ilmentymistä CREB (cAMP responsive element binding protein) -transkriptiotekijän välityksellä.

Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli löytää lääkeaineita, jotka lisäävät MKP-1:n ilmentymistä ja säätelevät MAP-kinaasien aktiivisuutta, ja edelleen selvittää MKP-1:n merkitystä kyseisten tulehdusta rauhoittavien lääkeaineiden vaikutuksissa ja vaikutusmekanismeissa. Väitöskirjatyössä tutkittiin erityisesti β2-agonisteihin kuuluvaa salbutamolia ja glukokortikoidi deksametasonia, koska MKP-1-geenin säätelyalueella on tunnistettu sekä sykliselle AMP:lle että glukokortikoideille reagoivia alueita.

Väitöskirjani tulokset osoittavat, että β2-agonistit ja deksametasoni estävät tulehdusgeenin ilmentymistä ja että niillä on tulehdusta lievittäviä vaikutuksia. Osoitin myös, että nämä vaikutukset välittyvät ainakin osittain lisääntyneen MKP-1:n ilmentymisen ja p38 MAP-kinaasireitin vaimentumisen kautta. Tämän lisäksi β2-agonistit hillitsevät sekä yksinään että yhdessä PDE4-estäjien kanssa sytokiini TNF:n ja kemokiini MCP-1:n ilmentymistä estämällä ERK-reitin toimintaa syklisestä AMP:stä riippuvalla mekanismilla.

Tämän väitöskirjan tulokset tuottivat uutta tietoa tulehdusreaktion mekanismeista ja MKP-1:n merkityksestä tulehduksessa ja tulehdusta vähentävien lääkkeiden vaikutuksissa. Uudet löydökset tulehdusgeenien säätelystä ja mekanismeista niiden takana tuovat esiin uusia tulehdusta rauhoittavien lääkehoitojen kehitystyön kohteita.