Abstract

Non-communicable diseases, chiefly cardiovascular diseases and type 2 diabetes (T2D), are major causes of mortality and morbidity worldwide. The literature expands on multifactorial risks that extend beyond biological dimension, including interplays with social, psychological and environmental factors, setting in place the foundations for shaping future health outcomes. However, the link between genetic and environmental causative mechanisms and temporal trajectories since gestation is poorly understood. In this thesis, a holistic approach was achieved by assessing the: 1) Variations in DNA methylation at the GFI1 locus in relation to smoking to build the epigenetic link, mediating the latent association of maternal smoking on offspring’s cardiometabolic health in adulthood; 2) Synergy between maternal prenatal biological, psychological and social factors in cumulatively influencing offspring’s birth outcomes and; 3) Early origins of T2D tracked through longitudinal risk of adiposity and modulating associations of lifestyle factors. Studies were primarily conducted in the Northern Finland Birth Cohorts 1966 and 1986, and multiple cohorts were included in studiesI & II to enable robustness and generalizability. The first study showed associations of the hypomethylation of epigenetic sites at the GFI1 locus, associated with fetal exposures to maternal smoking, on adult triglyceride, adiposity, and blood pressure levels. The second study yielded a four factor structure between the biopsychosocial variables thata clustered into biological and psychosocial factors and showed comparable associations with birth outcomes. The third study provided clear evidence that in a contemporary birth cohort, lower birth weight remains a major risk for T2D. Overweight patterns in childhood associated with increased risks of developing T2D when continued into adulthood. This research serves as a proof of concept for the ongoing debate of the lifecourse consequences of early life adversities. The body of evidence inferred that the adversities intermingle at multiple levels from in-utero to adulthood, and biological to psychological to social; showing an immediate influence on birth outcomes and on the development of cardiometabolic risk factors later. DNA methylation emerged as a biomarker linking smoking with the development of hypertension, hypertriglyceridemia, and adiposity.

Tiivistelmä

Pitkäaikaissairaudet, kuten sydän- ja verisuonisairaudet sekä tyypin 2 diabetes ovat maailmanlaajuisesti merkittäviä sairastavuuden ja kuolleisuuden taustatekijöitä. Biologisia tekijöitä laajemmalle ulottuvat monitekijäiset riskit ovat saaneet kirjallisuudessa paljon huomiota. Näihin riskeihin kuuluvat esimerkiksi sosiaalisten, psykologisten ja ympäristötekijöiden väliset vuorovaikutukset, jotka luovat perustaa myöhemmin elämässä kohdattaville terveysongelmille. Raskausaikana syntyviä perinnöllisiä ja ympäristöllisiä mekanismeja ymmärretään huonommin. Tämä väitöskirja keskittyi kokonaisvaltaisen lähestymisen kautta-seuraaviin kokonaisuuksiin: 1) tupakointiin liittyvä DNA-metylaatio vaihtelu GFI1-geenin alueella. Tämä epigeneettinen linkki välittää äidin raskausajan tupakoinnin vaikutuksia syntyvän lapsen aikuisiän sydän- ja verisuonisairauksien puhkeamisriskiin, 2) Raskausajan biologisten, psykologisten ja sosiaalisten tekijöiden kumulatiivinen vaikutus syntyvän lapsen terveyteen, sekä, 3) Tyypin 2 diabeteksen varhainen puhkeaminen pitkäaikaisen lihavuuden sekä elämäntyyliin liittyvien tekijöiden kautta. Tutkimuksen aineistona käytettiin Pohjois-Suomen syntymäkohortteja 1966 ja 1986, ja lisäksi osajulkaisuissa I ja II käytettiin useiden muiden kohorttien aineistoja tulosten validointiin. Ensimmäisessä osajulkaisussa havaittiin, että sikiöaikana tupakoinnille altistuneiden lasten GFI1-geenissä oli vähemmän metyloituneita kohtia verrattuna tupakoimattomien äitien lapsiin. GFI1-geenin metylaatio assosioi myös aikuisiän triglyseridiarvojen, lihavuuden ja verenpaineen kanssa. Toisessa osajulkaisussa löydettiin nelitekijäinen mekanismi, joka ryhmittyi biologisiin ja psykososiaalisiin tekijöihin, joiden vaikutukset puolestaan olivat pääosin yhdenmukaisia kahdessa etnisesti erilaisessa populaatiossa. Kolmannessa osajulkaisussa osoitettiin, että matala syntymäpaino on yhä merkittävä tyypin 2 diabeteksen riskitekijä. Lisäksi lapsuudesta aikuisuuteen jatkuva lihavuus on yhteydessä korkeampaan tyypin 2 diabeteksen puhkeamisriskiin. Tämä tutkimus osoittaa varhaisten tekijöiden merkityksen elämänmittaiseen terveyteen. Tulokset viittaavat siihen, että riskitekijät kietoutuvat eri tasoilla toisiinsa kohdusta aikuisuuteen biologisten, psykologisten ja sosiaalisten tekijöiden kautta. Nämä riskitekijät vaikuttavat yksilön kehitykseen ja sydän- ja verisuonitautien puhkeamisriskiin aikuisiässä. DNA-metylaatiosta muodostui biomarkkeri, joka yhdisti tupakoinnin verenpainetautiin, hypertriglyseridemiaan ja lihavuuteen.