Banaanikärpäsen immuunivasteen negatiivinen säätely

Ihmisen immuunipuolustus voidaan jakaa synnynnäiseen ja hankittuun immuniteettiin. Synnynnäistä immuniteettia tarvitaan rajoittamaan infektion leviämistä sen alkuvaiheessa sekä ohjaamaan hankitun immuunivasteen käynnistymistä. Synnynnäisen immuniteetin vasteiden säätelyssä avainasemassa ovat signalointireitit, jotka aktivoituvat solun pinnalla olevien reseptoriproteiinien tunnistettua suoraan mikrobirakenteita tai toisten solujen erittämiä viestimolekyylejä, sytokiinejä. Puutteet synnynnäiseen immuniteettiin liittyvissä signalointiketjuissa altistavat infektioille, toisaalta liian voimakas tai aiheetta aktivoituva immuunireaktio on syynä moniin autoimmuuni- ja tulehdussairauksiin, kuten allergioihin, nivelreumaan ja psoriasikseen.

Banaanikärpänen (Drosophila melanogaster) on jo pitkään ollut runsaasti käytetty mallieläin ja onkin osoittautunut hyödylliseksi muun muassa synnynnäisen immuniteetin tutkimisessa. Kärpäsellä immuunipuolustusta patogeenisiä bakteereita, sieniä ja hiivoja vastaan säätelevät Toll-, Imd- ja JAK/STAT-signalointireitit, jotka muistuttavat läheisesti ihmisen Toll-like Receptor (TLR)-, Tumor Necrosis Factor (TNFR)- ja JAK/STAT-signalointireittejä. Vaikka näiden reittien positiivista säätelyä on tutkittu runsaasti viimeisen kymmenen vuoden aikana, ei negatiivisesta säätelystä tiedetä vielä paljoakaan.

Väitöstutkimuksessa pyrittiin löytämään uusia banaanikärpäsen immuunipuolustusta negatiivisesti sääteleviä molekyylejä ja mekanismeja. Kullekin signalointireitille tehtiin genominlaajuinen RNA-häirintään (RNAi) perustuva seulonta viljellyissä banaanikärpäsen soluissa, minkä jälkeen löydettyjen geenituotteiden merkitystä kärpäsen immuunipuolustukselle tutkittiin tarkemmin.

Imd-reitin negatiivisessa säätelyssä löydettiin kaksi uutta molekyyliä: tumassa toimiva zfh1-transkriptiotekijä sekä reitin kohdegeeninä aktivoituva Pirk, jonka osoitettiin estävän signaalinvälitystä reitin reseptorikompleksin toimintaa häiritsemällä. Myös banaanikärpäsen JAK/STAT-signaloinnille löydettiin uusi reseptoritason säätelymekanismi: ET on signalointia estävä solukalvoproteiini, joka muistuttaa rakenteeltaan ihmisen IL-6-reseptoria ja JAK/STAT-signalointia säätelevää proteiinia gp130:ta. Myös Toll-signalointireitin negatiiviksi säätelijöiksi löydettiin uusia kandidaatteja.

Tutkimus osoittaa, että banaanikärpäsen immuunipuolustuksen signalointiketjujen säätelyyn osallistuu useita molekyylejä, ja säätelyä tapahtuu monella tasolla, mukaan lukien transkriptiotason säätely, negatiivisten palautejärjestelmien (negative feedback loop) käyttö, sekä reseptorikompleksien toiminnan estäminen. Koska immuunivasteita ohjaavat signalointiketjut ovat säilyneet hyvin evoluutiossa, voidaan banaanikärpäsellä saatuja tuloksia mahdollisesti hyödyntää myös ihmisen immuunijärjestelmän toiminnan ymmärtämiseksi.