The Alphabet Killer perustuu Yhdysvalloissa 1970-luvulla tapahtuneisiin murhiin. Megan Paige (Eliza Dushku) esittää kokenutta poliisietsivää, jonka suhde työhönsä lähenee pakkomiellettä. Hän saa tutkiakseen kymmenvuotiaan Carla Castillon murhan. Tytön raiskattu ruumis löytyy Churchvillestä. Pitkän tutkinnan jälkeen poliisi joutuu kuitenkin luovuttamaan ja tapaus joutuu arkistoon. Kaksi vuotta myöhemmin Wendy Walsh kidnapataan. Raiskattu ja murhattu tyttö löytyy myöhemmin Websterin kaupungista. Megan on tällä kertaa vakuuttunut siitä, että molempia tapauksia yhdistää sama tekijä. Mutta kuka on tämä nimikirjainten perusteella uhrinsa valitseva tappaja?